The origin of hepatitis C virus (HCV)
丙型肝炎病毒（HCV）是肝炎病毒属的唯一成员，是正链RNA病毒家族黄病毒科的四个属之一（图1）。人类是唯一自然感染丙型肝炎病毒的物种，而黑猩猩可以通过实验感染【1，2】。
图1。HCV遗传多样性和基因型分类【1】
第一个层面：现在人传人的起源，起源可能是指它在整个二十世纪在西方世界和发展中国家的戏剧性传播（始于20世纪30年代至40年代，大约50-100年中）【3，4】。流行亚型代表了HCV多样性的一小部分。这一流行病是由与医疗、免疫、输血和最近注射吸毒有关的新的肠外传播途径所助长的。例如，在西方国家，越来越多的男性行为者（MSM）中发现了HCV流行【1，3】。
换句话说，起源可能是指HCV总是在人群中彼此感染。然而，HCV在这之前是在哪里？
就新冠病毒（SARS-CoV-2）而言，事实上，别说起源，就是零号病人各国也都找不到。
第二个层面：大流行的起源，哪些人导致了整个二十世纪在西方世界和发展中国家的戏剧性传播？现在被确定为在撒哈拉以南非洲中部和西部以及南亚和东南亚的地区，那里的HCV的基因多样性变体似乎已经流传了数百年（图2），其HCV多样性模式的特点是同一基因型的高度不同亚型主导了地理相邻地区的传播（“地方性”传播），这些基因型很可能是真正的土著人，因为它们目前在当地仍流行。旅行和与殖民大国的早期互动，将HCV带入二十世纪的西方世界和发展中国家。因此，撒哈拉以南非洲和东南亚的丙型肝炎病毒变异具有最大的遗传多样性，这与目前在发达国家占主导地位的丙型肝炎病毒变异已经传播了数百年并从这些地方传播的假设一致【2，4】。
换句话说，起源可能是指HCV可能总是从一群人感染了另外一群人类。也就是说人传人 。
图2。在撒哈拉以南非洲和东南亚的高多样性地区，除了在西方国家发现的1a、1b和3a亚型外，还有大量的变体，显示出一种地方性的多样性模式【1】。
第三个层面：人类感染的起源，人类高多样性的区域是人类、猿类和旧世界猴种群重叠的地区（图1和图2）。在长途旅行和更广泛传播的手段之前，从非人类灵长类动物身上获得的人类感染可能仍然集中在地理上，因此说明了撒哈拉以南非洲和南亚确定地区的每一种基因型的具体关联。
非人灵长类动物长期以来一直被怀疑携带与HCV相关的病毒，并有可能将与7种主要基因型相对应的变异种间传播给人类【1】。中非的HCV流行焦点和最近的大流行传播，让人很容易联想到HIV-1的出现，已经证明了它起源于黑猩猩【2，5】.但迄今为止，还没有公开的证据表明猿类或旧大陆猴类感染HCV样病毒（图3）。
也就是说动物传染了人，是谁不知道？
图3. 肝炎病毒NS3（helicase）区的系统发育分析【2】
2003年的非典，学术界就花费了十多年时间，才基本判定病毒极有可能来源于栖居在中国云南省的菊头蝠，但究竟是通过何种中间宿主传播给人类，至今没有定论。当年调查埃博拉病毒的起源也同样花费了数十年时间。
第四个层面：人畜共患的起源，在这种情况下，人类HCV感染可能与其最近出现的情况一致（至少在西方国家）具有人畜共患的起源。从马到狗的直接跨物种传播似乎是合理的，但人畜共患HCV的起源仍然是不透明的（图4）。事实上，继最近在马和狗身上发现一种非灵长类肝炎病毒（NPHV）之后，现在需要彻底重新考虑肝炎病毒的宿主范围和宿主特异性【1，6】。
也就是说HCV相关病毒在人类和其他灵长类动物进化史上一直在感染【1，7】。
图4. 人畜共患肝炎病毒系统发育的简化视图
第五个层面：起源时间与路径
HCV起源的年代表明（可能的）人畜共患传播和随后在人群中的传播发生在建立远距离贸易路线的时间框架内【8】。
先前的研究提供了HCV基因型最近共同祖先（tMRCA）的时间估计，范围在～200年和1000年前，一项研究表明HCV基因型的共同祖先至少存在于3000年前【7.8】.现有资料显示，东南亚和印度之间的定期海上联系在公元前1000-500年建立起来，横跨南中国海的海上贸易航线在公元前一千年就已经开发出来了，更广泛的人类运动连接亚洲和非洲发生在～公元前300年，包括通往非洲的海上和陆路丝绸之路【8，9】
也就是说HCV起源于单一的人畜共患病事件，随后在人群中发生多样化【6-8】。
主要参考文献
1. Curr Top Microbiol Immunol . 2013;369:1-15
2. Antiviral Res. 2015 Mar; 115: 83–93.
3. J Int AIDS Soc. 2020;23(9):e25618
4. Current topics in microbiology and immunology. 2013;369:1–15.
5. Clinical microbiology and infection。2012;18:514–520
6. Curr Opin Virol， 2016;16:1-7
7. J Gen Virol. 1997 Feb;78 ( Pt 2):321-8.
8. Front Microbiol. 2018; 9: 854
9. Science 2014；344 1440–1445.
