对身体的肿瘤进行手术治疗和放疗的前后，应用化疗，使原发肿瘤缩小，同时可能消灭残存的微小转移病灶，减少了肿瘤复发和转移的机会，提高治愈率而进行的化学药物治疗成为辅助化疗。

历史

结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代，经历探索、争论近30年，直至1988年Buyse等发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃(meta)分析报告，大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。10多年来，众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计，并开展了一系列大规模临床研究，结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步，并逐渐改变了人们的一些传统观念。

适应症

辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。因此，转移复发可能性较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是:对于结肠癌，仅III期行化疗可延长生存期，是化疗的适应症;而对于直肠癌，I期也不需要进行化疗，II、III期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比，结果发现对所有的II、III期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。

时限

化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗1年。NCCTG的一项研究就是完全针对用药时限的，患者随机纳入下列四组:①5-Fu+Lev(左旋咪唑)1年；②5-Fu+Lev(左旋咪唑)6个月；③5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl年；④5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6个月。总共915例，随访5年。结果表明5-Fu+LeV6个月的效果与5- Fu+Levl年的效果是相同的。3种药加在一起用l年并不能提高总的生存率。当前国际上已将5-Fu+Lev应用6个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。

代表药物

1、氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物

氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的治疗，5-Fu均扮演着重要角色。5-Fu属于抗代谢肿瘤药物，能模拟正常代谢物质，与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。5-Fu的作用机制主要是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化转变为氟脱氧尿苷酸(FdUMP)，FdUMP替代脱氧尿苷酸(duMP)与TS及5-Fu，10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物，不能合成脱氧胸苷酸(dTMP)，影响DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。5-Fu主要作用于细胞的S期，但也可以在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，干扰蛋白质合成，所以对其他各期细胞也有作用。影响5-Fu的几个酶：(l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):据前所述和大量的临床及临床前研究证实:TS与肿瘤对5-Fu化疗敏感性有关，是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。氟尿嘧啶耐药的主要机制是Ts过表达。可以说在结直肠癌术后患者中，无论期别，以5-Fu为基础的化疗，TS低表达的的患者有更高的有效率和中位生存时间。但是在2005年ASCO年会上一项回顾中， 1326例II、III期术后患者，仅在IIIC期亚组发现TS低表达患者能从5-Fu为主的化疗中获益。这可能与微转移灶的Ts表达有关.所以说Ts高表达患者仅行手术治疗是不够的，还需要辅助化疗。(2)二氢吡啶脱氢酶(DPD):DPD是5-Fu代谢的限速酶，进入人体的5-Fu多在肝脏代谢，超过80%经过DPD代谢成二氢氟尿嘧啶，再分解，排除体外。它与5-Fu的清除率、化疗的毒性、化疗的疗效密切相关，DPD缺乏的患者可能会出现致命性的毒性。有报道，在体外和体内转移瘤模型中均证实了肿瘤中的DPD活性是决定肿瘤是否对5-Fu敏感的重要因素。McLcod等报道结肠肿瘤组织与正常结肠组织的DPD活性比值约为0.76，这可作为预测肿瘤是否对5-Fu耐药的一个标志，比值越高耐药的可能性就越大。关于肿瘤组织中DPD表达与辅助化疗获益关系的研究，有文献记录II、III期结直肠癌中DPD低表达患者，术后接受5-Fu为基础的辅助化疗较单纯手术可提高5年生存率，这主要是DPD低表达肿瘤生长较快，对5-Fu化疗敏感。

5-Fu衍生物包括三类：(l)需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、双喃氟啶，它们都是5-Fu的无活性前体，在体内经肝药酶及细胞色素(P-50)系统降解逐渐转变为5-Fu发挥作用。其他的如优福啶(UFD)、替吉奥(S-l)等。UFD是FT-207与尿嘧啶1:4的复合制剂，尿嘧啶可阻断FT-207的降解而特异性地提高肿瘤组织中的5-Fu及其活性代谢产物的浓度。S-l是由日本开发的，已被美国FDA批准用于结直肠癌II、III期临床研究。S-l是由FT-207加5-氯-2，4-羟吡啶 (CDHP)和Oxonic酸组成，CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效进而延长5-Fu血浓度维持时间，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxonic酸能够阻断5-Fu的磷酸化.口服给药之后，Oxouic酸在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超过5-Fu或UFD，与顺铂有高度协同作用。Ohtsu[l4]报道日本初治结直肠癌62例临床II期研究结果，S-1用法:体表面积<1.25 m2者，40mg，bidx28d;

2、生化调节剂

亚叶酸钙(LV)是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有作用。自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性，被认为是近20年来发现的最有效的生物调节剂。LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS形成稳定的三重复合物，从而抑制DNA的合成，增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用，临床有效率18.8%~48%，比5-Fu单剂(7%~16.9%)有明显提高，中位生存期也有所延长。Lv给药2小时血中浓度可达到峰值，此时采用5-Fu静脉滴注，使其不断的作用于癌细胞的S期，可增加抑制作用。两者联合用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。其他如氨甲碟吟(MTX)、顺铂(DDP)、干扰素、左旋咪唑等作为5-Fu的生化调节剂，同样也可产生细胞毒作用。

3、铂类抗癌药物

主要代表是顺铂、卡铂、奥沙利铂(L-OHP)，其中顺铂[顺式二氯二氨合铂 (II)cisplatin]是第一代铂类抗癌药物，具有明显的抗癌活性，并通过临床验证，其对多种肿瘤有良好的治疗效果，已成为目前世界各国临床上最为有效的抗癌药物之一，但受其对于肾功能损伤，胃肠道反应，耳毒性等毒副作用影响，使用受到限制。卡铂[l，l-环丁烷二羧酸二氨合铂(II)，Carboplatin]是第.二代铂类抗癌剂，于1986年上市，并在临床上得到广泛的应用，与顺铂相比，卡铂水溶性较好，对神经和肾脏毒性较小，但在临床研究中，与顺铂存在交叉耐药性。 奥沙利铂(L-OHP)是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药，分子式C8H14N2O4Pt，顺铂结构上的氨基环被l，2-二氨环己烷基团取代，以DNA为靶点，与DNA链上的G共价结合形成链内、链间交联及DNA蛋白质联，损伤DNA，阻断其复制和转录，导致癌细胞死亡。在体外及体内的临床前研究表明，L-OHP对多种肿瘤细胞有抗肿瘤的作用，包括对顺铂耐药的细胞株，尤其对结直肠癌的细胞株有明显的抑制作用。临床研究也显示，L-OHP与氟尿嘧啶类药物有协同或相加作用，包括对5-Fu耐药的肿瘤也有效。L-OHP主要的毒副作用是神经毒性，表现为感觉异常，末梢和外周感觉迟钝、麻木甚至疼痛，寒冷可诱发加重，治疗间歇期一般可以消退，患者可以耐受，骨髓抑制轻，没有肾毒性，常规剂量不需水化，恶心呕吐发生率比顺铂低，不产生心脏毒性及严重听力障碍。由于L-OHP具有水溶性高、毒性低、抗癌谱广等特点，国外已进入II期临床试验，研究证实单药奥沙利铂(L-OHP)一线治疗已进入II期临床试验，研究证实单药奥沙利铂(L-OHP)一线治疗晚期结直肠癌有效率20%~25%，二线治疗晚期大肠有效率10%，联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)与亚叶酸钙(LV)二线治疗晚期结直肠癌有效率32%~58%。国内的多中心II期临床试验结果，联合治疗的有效率为34.4%。含L-OHP和5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亚叶酸钙(LV)的化疗方案被认为是现阶段治疗结直肠癌的经典方案。

方案的研究

单一化疗药治疗结直肠癌有效率偏低，且多为部分缓解(PR)；联合化疗药物的应用，可明显提高中位生存期，延长患者生命。

1、辅助化疗的基础方案

近年来，在改进5-Fu对结直肠癌的疗效中，最具创新精神的并且最活跃的研究是利用生物调节剂来提高5-Fu的抗肿瘤活性，并且在此基础上不断创新，取得了较大的进展。临床上常用的方案包括 :De Gramont方案、Mayo方案、AIO方案、PIV方案等。

DeGramont方案(5-Fu/LV双周疗法 )：1997年法国的de Gramont组织协作组GERCOD提出LV与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。 LV200 mg/m2.d， iv2h，dl~d2;5-Fu400 mg/m2.d，先推注，接着5- Fu600 mg/m2.d，持续静脉滴注22h，d1~d2，q2w。经随机III期临床试验表明: De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但无延长总生存期的证据。 Mayo方案(Mayo Clinic Regimen):是普遍公认的一线方案，包括LV mg/m2.d， 5- Fu425 mg/m2.d，iv，d1-d5，每4~5周为1疗程。结直肠癌术后伴有高危因素患者行六周期治疗后，复发及总生存期与对照组明显延长。

AlO方案：LV500 mg/m2滴注，5- Fu1500 mg/m2-2000 mg/m2滴注24h，qlw，连续6w，8w为l周期。此方案由wehHJ等人设计，应用高剂量5-Fu每周l次，对转移结直肠癌患者的部分缓解率及疾病进展时间均有提高。

PIV方案(protracted IV 5-Fu)：单一应用5-Fu300 mg/m2.d延续滴注共12w。法国的一项研究比较了PIV方案和Mayo方案对II、III期结肠癌患者术后辅助化疗疗效，结果表明两者疗效相仿，而PIV方案III-IV度毒副作用明显少。

5-Fu的主要副作用和给药方法有关。每四或五周静脉快速输注连续5d，中性粒细胞减少症和口腔炎最常见；而每周1次静脉快速输注腹泻明显；持续静脉滴注患者，手足综合征出现较多。尽管人们认为持续静脉滴注的花费较高，而且给患者带来不便，但近年来的分析表明，两者的花费和对生活的影响差别并不大，而持续静脉滴注较静脉输注效果更佳。 2006年ASCO会议关于24周与36周的5-Fu辅助化疗疗效新观点:氟尿嘧啶仍然是治疗结直肠癌最重要的药物之一，III期病人术后辅助化疗可降低术后复发风险。GERCOR研究组在大会上报告了5-Fu/LV用于DukesB和C期结肠癌辅助治疗的5.9年随访结果。该项III期临床研究比较LV5FU2方案与每月5~Fu/LV方案用于mg/m2.d和C期结肠癌辅助治疗的结果。905例Dukes B和C期结肠癌患者被随机分入标准的LV5FU组或每月5-Fu/LV组，治疗24周或36周。结果显示，两组的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)均为67%和80%，24周和36周化疗的DFS和OS也无显著差异。提示5-Fu/LV术后辅助化疗24周即可。

2、卡培他滨(Xeloda)治疗结直肠癌的临床研究

早期的氟脲嘧啶口服剂疗效不佳，随机对照试验认为静脉用药疗效更好。药物代谢动力学认为肠道黏膜上有二氢嘧啶脱氢酶不同浓度分布而致，二氢嘧啶脱氢酶是口服氟脲嘧啶的主要代谢酶，从而导致药物吸收不完全。为克服此缺点而研制的氟脲嘧啶前体药物可以经肠道完全吸收后，代谢成有活性药物或者同时应用二氢嘧啶脱氢酶抑制药物，减少口服制剂的分解。新型氟脲嘧啶口服制剂卡培他滨(希罗达、Capecitabine、xeloda)的出现是化疗史的一项取大发展。卡培他滨属5-Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5-脱氧氟胞苷(5’-DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5-脱氧氟脲苷(5’-DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5-Fu。

卡培他滨(Xeleda)作为新一代的5-Fu口服制剂，因其给药方便、吸收良好、高选择性和高稳定性，被广泛应用于结直肠癌化疗疗中，，特别是进展期病例。进展期病例是指原发肿瘤无法切除的晚期病例或术后复发不宜再手术的病例或伴远处转移不能再手术的病例。

X-ACT试验(xeloda Adjuvant Chemotherapy Trial)研究随机对比了卡培他滨和Mayo方案对III期结肠癌术后患者化疗疗效。总共1987例患者纳入试验，试验组1004例，口服卡培他滨1250mg/m2，2次/d，第1天至第14天，每2ld为一周期。对照组983例，应用Mayo方案。结果卡培他滨可以更好延长无瘤生存期(危害比0.86;95%可信区间0.74~0.99;P:0.04)，而其化疗副作用更轻(P<0.001)。认为口服卡培他滨是结肠癌辅助化疗有效方案。卡培他滨的副作用和静脉持续滴注5-Fu相似，手足综合征常见，其他毒副作用包括腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制等。卡培他滨联合新一代化疗药物奥沙利铂、伊立替康或分子靶向药物的III期临床试验正在进行。

X-ACT试验显示，对于可完全切除的DukesC期结肠癌患者，卡培他滨或5-Fu/Lv(梅奥方案)的辅助化疗疗效相似。2006年的ASCO会议继续报告了X-ACT试验4.3年的随访结果，两组的DFS相当，而在无复发生存率(RFS)上，卡培他滨略优于Mayo方案。大多数与会专家都认为不应单独应用卡培他滨进行术后辅助化疗，而应采取有明确循证医学证据的奥沙利铂为主的联合方案进行辅助化疗，才能有效减少术后复发。梅奥医院Grothy还指出，因梅奥方案明显差于静脉持续滴注氟脲嘧啶方案，在辅助化疗中同样也不建议使用。

尽管5-Fu/LV或单药卡培他滨在结直肠癌辅助化疗取得了一定的进展，但是结直肠癌术后3a无瘤生存率小于2/3，约有1/3患者仍然复发或转移，并最终因此死亡，这便需要活性更高的化疗药物和化疗方案。新一代药物(如奥沙利铂、伊立替康等)的应用使结直肠癌的化疗出现了新的前景。

3、L-OHP、5-Fu、LV联合化疗的研究

在非氟尿嘧啶类新药中奥沙利铂应用和研究是非常广泛的。奥沙利铂是第三代铂类化合物，L-OHP为二氨环己烷的铂类化合物，与DNA链形成交联，阻断其复制和转录。L-OHP联合LV/5-Fu，可使既往对LV/5-Fu耐药的晚期大肠癌恢复疗效，L-OHP与5-Fu还有协同作用。另外，L-OHP与胸苷合成酶抑制剂、CPT-11和健择Gemza也有协同作用。L-OHP的推荐剂量强度主要有130 mg/m2，q3w和由de Gramomt的85 mg/m2，q2w。通过3位作者比较FOLFOX4(L- OHP 85mg/m2，d1 ;Lv200 mg/m2，d1、d2;5- Fu400mg/ m2 bolus d1、d2，600 mg/m2， civ22h d1、d2，q2w)、IFL(CPT-11/Lv/5F-u)、L-OHP/CPT-ll和LV/5-Fu不同化疗方案治疗晚期大肠癌1467例，证明FOLFOX方案有效率最高(RR38%~50%)，TTP较长(7.9~9.0个月)，总存活时间最好(18.6个月)。

美国第41届ASCO年会上介绍了FOLFOX4方案辅助II/III期结直肠癌术后辅助化疗12周期随诊4年的结果：与LV5FU2相比，FOLFOX4使III期结肠癌复发危险减少24%(4年无病存活69.7%vs61.0%)；II期结肠癌复发危险减少25%(4年无病存活85.5% vs81.3%)；4年总存活84.3%vs82.7%。美国NCCN肿瘤临床指引也把FOLFOX4作为结肠癌术后标准辅助化疗方案。虽然，MOSAIC研究认为FOLFOX4方案对II期结肠癌预防术后复发同样有益，但是，NCCN专家委员会认为，对于II期结肠癌来说，术后辅助化疗目前还不能成为标准治疗。己经明确的是，对于T1T2N0M0患者，如有不良预后因素:如病理III/IV级分化、肿瘤周围淋巴管浸润、肠梗阻、结肠穿孔及淋巴结取样不完全者，应予术后辅助化疗，但是否应用含奥沙利铂方案仍有争议。

此外含有奥沙利铂的结肠癌化疗方案还包括:mFOLFOX6方案(改良的de Gramont方案：LV400 mg/m2，d1 静滴2h，5- Fu400 mg/m2，静脉快速输注d1，后5- Fu1200 mg/m2.d持续静脉滴注2d;L-OHP85 mg/m2，d1)、FOLFOX7方案(第l天静滴大剂量的L-OHP130 mg/m2，联合改良的d e Gramont方案)、XELOX(卡培他滨联合奥沙利铂方案)等。尽管临床试验己证明mFOLFOX6和FOLFOX7方案己在伴有远处转移的结肠癌患者中呈现更高活性，耐受性亦较好，但对结肠癌术后辅助化疗疗效尚无III期临床证据。

5-Fu/LV+L-OHP可降低复发危险。今年，NSABPC-07研究继续报告了标准的每周推注5-Fu/LV与5-Fu/LV+L-OHP在结肠癌辅助化疗中的疗效。中位随访期为34个月的结果表明，每周推注5-Fu/LV方案加入奥沙利铂，可显著提高II期和III期结肠癌术后患者的3年DFS。由于已有证据显示，静脉持续滴注5-Fu的疗效优于静脉推注，在本次会议上发表的MOSAIC研究采用LV5FU2和FOLFOX4进行结肠癌辅助化疗的结果特别引人注目。中位随访4年的结果显示，FOLFOX4治疗能显著降低II期和III期患者的复发危险，提高DFS。因此，FOLFOX4目前己成为早期结肠癌的标准辅助化疗方案。

方式

对于一种抗癌药物而言，在治疗过程中的给药途径、剂量不同，对肿瘤产生的有效性也不相同，效果也就不同。

1、5-Fu的给药方式

自1957年5-Fu被应用于临床以来，相关研究不断深入，应用病例不断增加，其单药有效率大约在8%~85%，这主要与5-Fu的剂量、剂型、给药方式及给药途径不同有关。5-Fu或其同类物可以多种剂型给药，包括日服(片剂、水针剂、干糖浆、混悬剂等)、静脉推注、静脉滴注、灌肠、栓剂等。口服给药应同时监测患者5-Fu的血药浓度，以便指导口服给药剂量，达到最佳治疗效果。5-Fu的小剂量长时间持续灌注(PVl)疗法5-Fu为时间依赖性药物，半衰期短(l0~20分钟)，且属于细胞周期特异性药物，只作用于细胞周期的s期。5-Fu传统的给药方法为分次推注或静脉滴注，结果药物与癌细胞接触时间短，抗癌效果差，而且半数以上患者会出现化疗不良反应。近年来，随着对其代谢、药理和耐药机制的了解，将给药方法改进为小剂量长时间持续灌注(protractive venous infusion，PVI)，提高了5-Fu的疗效并减低了治疗的毒副作用。5-Fu联用LV的PVI化疗经国外循证医学A级水平的大量研究证实其疗效优于5-Fu单剂短时滴注或快速静脉推注。5-Fu的时辰疗法时辰疗法是指根据抗肿瘤药物的药效、耐受性和昼夜之间疗效的差异，在对细胞产生最小毒性的时间内用药。此种疗法能增加机体对药物的耐受性，加大化疗药物的剂量，又能最大程度地减少药物的毒副作用。Levi等曾总结L-OHP+5-Fu+Lv常规组(140例)和时辰疗法组 (138例)一线治疗转移性结直肠癌，结果时辰疗法组有效率(5l%)明显高于常规治疗组(30%)(P<0.001);化疗后转移的病灶切除率(23.2%)亦高于常规治疗组(12.8 %)(P=0.039)，显示时辰疗法的优越性。

2、术前化疗

手术是结直肠癌治疗的主要手段，但是即使是根治性手术后，仍有复发的可能性，尤其是对T3或有淋巴结转移的患者。局部复发的发生与原发肿瘤浸润肠壁的深度和淋巴结的转移直接相关，是结直肠癌最常见的治疗失控部位，需综合治疗。新辅助化疗作为综合治疗的一项重要措施，是指在术前利用抗肿瘤药物静脉给药，以达到降低肿瘤局部复发、控制远处转移、提高手术成功率、延长总生存时间的目的.目前常用的是以5-Fu为基础的联合化疗方案，通过其衍生物、增加生物反应调节剂以及改变氟脲嘧啶的给药方式和选择不同的联合方案，将氟脲嘧啶类药物的作用发挥到了极致，但其有效率及中位生存期并不理想。然而近年来，一些新药的应用，如卡培他滨、奥沙利铂等，取得了不俗的疗效.将它们联合应用于新辅助治疗中，可以使病理学完全缓解率由9%~29%进一步提升到19%~37%，即为强化的新辅助化疗。

相关探讨

其他给药方式的探讨

1、区域动脉灌注化疗

区域动脉灌注化疗包括术前区域动脉灌注化疗和术后区域动脉灌注化疗。术前区域动脉灌注化疗是经肿瘤主要供血动脉的靶向给药，除了可以消除已存在的微小转移灶和亚临床灶、减少医源性播散，发挥化疗药物的最大效应，使患者能耐受大剂量化疗药的冲击、降低临床分期为手术创造条件外，还可避免术前全身化疗存在的用药剂量低、毒副反应大、并可能因化疗拖延而不能承受手术的不足之处。与此同时能够做到高选择插管给药，使肿瘤周围化疗药物浓度达到最高。可利用seldinger技术经股动脉插管至肠系膜上(下)或直肠上动脉及两侧骼内动脉，进一步可按肿瘤部位选择性插管。这有助于化疗药物经门静脉回流至肝脏，从而可以预防和治疗肝转移。再者，抗癌药物通过肝脏代谢仅极少部分进入体循环，从而减轻了体循环的毒性。术后影响生存率的主要原因是肿瘤的复发和转移，其中肝转移是导致死亡的主要原因之一。术后区域动脉灌注化疗可以显著降低肿瘤肝转移的发生率，减少局部复发，并且效果优于全身化疗，提高5年生存率。再者，对于不能切除的肝转移癌，直接进行肝动脉灌注化疗是一种合理的治疗途径，原因有二:第一，肝转移灶主要接受肝动脉血供，而正常肝细胞同时亦接受门静脉血供，为此经肝动脉灌注化疗的化疗药物在肝转移灶可以达到高浓度，而肝细胞可避免抗癌药的攻击。第二，5-Fu及FUDR等药物经肝动脉灌注时，大部分经肝脏代谢，流入全身的药物较少，故不良反应轻微。

2、门静脉插管化疗

50%以上的结直肠癌患者初治时己有了转移，根治术后复发或转移的40%以上，近半数死于转移，晚期结直肠癌肝转移发生率38%~60%，因而可以通过结直肠癌术后肝静脉插管辅助化疗，杀灭肝微小转移灶，减少肝转移，提高术后生存率.有临床报道显示，术后门静脉插管辅助化疗仅能提高5年生存率约5%，降低死亡率10%~15%，并不能降低远处转移的发生，肝转移率仅减少14%，并无优于全身化疗之处。因此不推荐为标准辅助化疗，但对于己明确肝转移者是实用的，并需要全身化疗。

3、腹腔内化疗

腹腔内化疗包括术前、术中和术后。给药途径主要有三种：Tenckhhoff导管系统、永久性皮下埋泵的置管方式和腹腔内一次性穿刺置管方式。对于结直肠癌术后出现的腹腔种植、肝脏转移及局部复发，腹腔化疗是一种很好的治疗手段。它可在腹腔内产生高于静脉给药200~400倍的药物浓度，使癌细胞和术后残存的微小病灶直接浸泡于高浓度的抗癌药物中，增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤力。另外，化疗药物经门静脉系入肝，有助于肝转移的预防和治疗。术后早期，粘连尚未形成，手术区、腹膜表面等高危复发区的癌细胞能够充分暴露于抗癌药中，可以最大提高局部毒性。而且术后早期，瘤负荷最小，瘤细胞增生快，对治疗敏感。有学者主张以l~2L的剂量和容量，效果最好。

小结

自1979年在美国进行的临床研究证实左旋咪唑Lev联合5-FU治疗晚期结直肠癌，可增加5-Fu对胸苷合成酶的抑制作用，之后又发现，四氢叶酸(Lv)可提高5-Fu对转移性大肠癌的疗效。在以后的大规模临床研究中，比较应用含5-Fu的根治术后辅助化疗与术后观察的对照组相比，辅助化疗使根治术后5年复发率下降40%，死亡率减少33%。

一项分析3351例老年结肠癌术后辅助化疗的随机研究，证实术后辅助化疗可使死亡下降24%，复发减少32%。结论是：所有年龄组的II、III期结肠癌患者都应接受根治术后的辅助化疗。近有作者，比较5910例结肠癌术后应用5-Fu/Lvl年、5-Fu/Lv每周方案，连续8个月加或不加Lv,Mayo方案加或不加Lv，结果各组无复发存活率58%-65%，总存活率67%-74%。进一步比较Mayo方案 (Lv20 mg/m2，d1-d5，5-Fu425 mg/m2，d1-d5)和NCCTG方案 (Lv500 mg/m2+5-Fu500 mg/m2，weeklyx6~8w)，两方案的粘膜炎和白细胞减少的发生率相同，但是NCCTG每周方案IV度腹泻的发生率更高。因此多数学者推荐5-Fu联合LD-LV或HD-LV治疗6个月作为结直肠癌根治术后辅助化疗的标准方案。由于奥沙利铂在治疗晚期大肠癌中的卓越表现， De Gramont教授从 1998年10月起，组织了多中心国际临床协作研究。2248例IIB期(40%)和III期(60%)大肠癌患者术后随机分为LV5-FU2方案和FOLFOX方案(L-OHP85 mg/m2 ivgtt dl;LV200 mg/m2 ivgtt 22h，5-Fu400 mg/m2bolus，5-Fu600 mg/m2， CIV 22h dl.2:)化疗两组，中位治疗10周期。观察III~IV度毒性反应分别为呕吐(1%:6%)，腹泻(6%:11%)，血小板减少(1%:2%)，白细胞减少(46%:40%)；3年无病生存率，FOLFOX组77.9%；LV5-FU2组72.9%。其中III期病变71.8%:65.5%:II期病变86.6%:83.9%；FOLFOX组3年复发减少27%，因而认为FOLFOX方案作为大肠癌根治术后的辅助化疗方案是安全的，可改善3年存活，优于LV5-Fu2(P<0.01)。近年来美国和欧洲正在进行的II、III期大肠癌辅助化疗的研究有LV/5-Fu每周方案加或不加CPT-11(每周)共8周：LV/5-Fu单用或联合Edrecolomab(抗结肠癌单抗)；Lv/5-Fu单用或联合自身瘤苗；LV/5-Fu加或不加腹腔内化疗或肝动脉化疗；II期大肠癌手术加或不加de Gsamont(双周)方案或AIO(每周)方案等10余个研究。直肠癌根治术后，I期局部复发率5%~10%；II期15%~30%；III期>50%。术后辅助放化疗是根治术后II/III期直肠癌的标准治疗，联合放化疗对存活的益处明显优于单纯手术或术后给予放射治疗。术后辅助放射治疗，5年生存率33%~61%；术后辅助放化疗5年生存率42%-81%。

鉴于上述情况，作者认为，结直肠癌根治术后病理报告淋巴结转移阳性、脉管瘤栓、侵犯神经周围、侵犯浆膜或周围组织器官、低分化者；或者术中见肿瘤粘连、肠梗阻、肠穿孔，以及淋巴结清扫数目不详或不足12个，术后CEA持续高水平者，均为辅助化疗的适应证。对于符合化疗条件(消化道功能基本恢复，一般状况良好，外周血象和肝肾功能、心功能基本正常，无化疗禁忌证)的患者应尽快(术后3~4周)行术后辅助化疗6个月；对于上述情况的直肠癌应先行术后辅助放疗，短期休息后，继续行辅助化疗。已经证明，单用5-Fu或5-Fu联合Lev(左旋咪唑)的疗效均低于5-Fu/LV；但是5Fu/LV再加上Lev并未见到更多益处，因此作者建议，大肠癌根治术后辅助化疗方案首选 Mayo(Lv20 mg/m2联合5- Fu425 mg/m2)方案，每月l次，连续6周期；或de Gramont(Lv200 mg/m2， iv 2 h联合5-Fu先400 mg/m2， iv bolus然后600 mg/m2 civ 22h，d1~d2)方案，q2w，连续10-12周期。由于高龄患者或对化疗可能耐受不佳者，可考虑应用卡培他滨口服代替之(卡培他滨2500 mg/m2.d)，连服2周，休息1周，总共6周期。对于高危因素较多者(LNM>12个，大量脉管瘤栓，直接侵犯周围组织器官等)，可考虑联合L-OHP或开普拓。

作者认为，与双周方案相比，3周、4周、每周方案都有各自的不足，因此可首先考虑应用含L-OHP的FOLFOX4或FOLFIRI等双周化疗方案。己知结直肠癌根治术后有l/4以上患者最终会发生转移或复发，因此术后定期复查。复查的时间和地点至关重要，建议患者到肿瘤专科医院，至少是综合医院的肿瘤科，请有经验的肿瘤专科医师协助完成必要的检查，术后2年内应每6个月复查1次，2年以后可每年1次。复查内容包括临床症状体征，肿瘤情况(影像学检查、肿瘤标志物检查)以及重要脏器功能状态。如发现复发或转移迹象，应及时进行适当的治疗。